Năm 202 TCN, Lưu Bang diệt Hạng Vũ lên ngôi hoàng đế, tức là Hán Cao Tổ. Thẩm Dị Cơ là người hầu hạ trong cung cấm. Tháng tư năm 195 TCN, Hán Cao Tổ mất. Vua Hán mất đã bốn ngày nhưng Lã hậu chưa báo tang. Vì thái tử Lưu Doanh còn nhỏ, Lã hậu sợ các tướng không phục sẽ làm loạn, do đó bàn mưu với Thẩm Dị Cơ định giết chết các công thần.

Tướng Lịch Thương ở kinh thành biết mưu đó, khuyên Thẩm Dị Cơ nên can Lã hậu không thực hiện ý định này, vì sẽ kích động các tướng đang cầm quân ở ngoài làm phản. Thẩm Dị Cơ vội đi nói với Lã Hậu. Lã hậu nghe ra, bèn báo tang Hán Cao Tổ[3]. Vì vậy không xảy ra biến cố nào.

Thái tử Lưu Doanh con Lã hậu lên ngôi, tức là Hán Huệ Đế. Thái hậu Lã Trĩ chuyên quyền, trừ diệt những người con vợ khác của Lưu Bang.

Năm 188 TCN, Hán Huệ Đế vì mất thực quyền, sa vào tửu sắc và sinh bệnh mất sớm. Lã thái hậu lập Thiếu đế Lưu Cung lên ngôi. Lã thái hậu được cho là có tình cảm với Thẩm Dị Cơ, cất nhắc ông lên làm Tả thừa tướng và cho Tả thừa tướng Trần Bình làm Hữu thừa tướng thay Vương Lăng - người bất đồng chính kiến với Lã hậu. Tư Mã Thiên đã kín đáo chép về việc này trong Sử ký: "Tả thừa tướng không làm việc, thường lo việc ở trong cung". Dị Cơ được tin dùng, lũng đoạn triều Hán, nhiều quan lại muốn được việc phải nhờ cậy ông[2][4].

Tháng 7 năm 180 TCN, Lã thái hậu qua đời. Thẩm Dị Cơ được cử làm thái phó của Thiếu đế Lưu Hồng[5].

Tháng 9 năm đó, các công thần khai quốc nhà Hán là Hữu thừa tướng Trần Bình, thái úy Chu Bột lật đổ mấy vị vương hầu họ Lã, giết những người trong nhà họ Lã. Em gái Lã hậu là Lã Tu, vợ công thần Phàn Khoái[6], cùng con trai cũng bị đánh roi đến chết. Riêng Thẩm Dị Cơ có quan hệ gần gũi với Lã hậu nhưng không bị trị tội mà trở lại chức Tả thừa tướng[7].

Tháng 9 nhuận năm đó, các đại thần giết Thiếu đế Lưu Hồng và đón Đại vương Lưu Hằng lên ngôi, tức là Hán Văn Đế. Thẩm Dị Cơ bị mất ngôi thừa tướng nhưng vẫn được hưởng tước Tịch Dương hầu.